Bientôt, au printemps 1941, le Front National se développe également et des journaux clandestins comme Les Allobroges font leur apparition. De son côté, une fraction de l’armée d’armistice camoufle du matériel et des tonnes de munitions. 

L’université de Grenoble fournit, à travers ses professeurs, un appui à la résistance, tandis que plusieurs de ses services se mettent à fabriquer des faux papiers, transformant ainsi - à partir de la fin 1942 - des jeunes gens soumis au Service du Travail Obligatoire (STO) en étudiants.

Animé par le groupe local de Franc-Tireur, se constitue aussi, fin 1942, dans le Vercors tout proche, et grâce à l’afflux de réfractaires au STO, un maquis qui devient bientôt un symbole de la résistance.

En novembre 1942, la ville est occupée par les Italiens puis, un an plus tard, par les Allemands. 

L’essentiel de l’activité de la résistance se tourne vers l’instruction et l’armement des réfractaires du STO qui, peu à peu, viennent gonfler les effectifs des maquis organisés dans les forêts et les massifs qui entourent Grenoble. 

Progressivement, les groupes francs de la résistance passent à l’action, détruisant les transformateurs et les lignes électriques, enlevant le fichier local du STO, détruisant le fort des Quatre Seigneurs et volant de nombreux stocks d’explosifs.

Parallèlement, le 11 novembre 1943, date anniversaire de l’armistice de 1918, donne lieu - malgré les injonctions du gouvernement de Vichy - à une grève quasi générale et à une manifestation devant les officines locales de la collaboration.

Cette action entraîne, en représailles, la déportation de 395 patriotes. En réaction, le 13 novembre, les Francs-Tireurs font sauter le parc d’artillerie du Polygone et subissent une très forte répression que la mémoire gardera sous le nom de « Saint Barthélémy grenobloise ».

Mais le 2 décembre 1943, la caserne de Bonne qui sert de nouvel arsenal aux Allemands saute à son tour et les sabotages industriels et ferroviaires se multiplient.

Le débarquement en Normandie annonce l’apogée de l’action directe des résistants de la région grenobloise dont les innombrables coups de mains gênent considérablement les troupes allemandes, bloquant les axes de circulations autour de Grenoble. Le débarquement du 15 août 1944 en Provence contraint les Allemands à abandonner la ville le 21 août, non sans avoir préalablement massacré de nombreux prisonniers au Polygone, victimes de la Gestapo.

Le 22 août 1944, Grenoble est libéré par les FFI et l’armée du général de Lattre de Tassigny.

Le 5 novembre 1944, le général de Gaulle remet à la Ville, ainsi qu’à sept de ses habitants, la Croix de l’ordre de la Libération.

La ville compte parmi sa population 840 fusillés, plus de 2 000 hommes tués au combat, autant de disparus et 1 150 déportés dont la moitié ne sont pas revenus.